制粒是利用粉末团聚技术使微粒增大的过程，是制剂（如：大多数片剂、胶囊）过程中的一个重要操作单元，制粒目的是将细粉转变成流动性好、无细粉的颗粒，使之易于压片，然而，由于制剂在颗粒均一性和理化特性方面（如：粒度、堆密度、空隙率、硬度、水分、可压性等）的高要求，使得制粒技术面临着许多挑战。制粒过程分为两种：湿法制粒(制粒过程使用溶液）和干法制粒（制粒过程不使用溶液）。选择哪种制粒方法都需要深入了解主药的理化性质，赋形剂种类，所需颗粒的流动性和释放特性等。现有的值得注意的制粒技术有：喷雾干燥制粒，碾压制粒，高速剪切混合制粒，流化床制粒。与其他科学领域一样，制粒技术也在不断发展，创新技术的出现是不可避免的。本文综述了制粒技术的最新进展，例如：气动干法制粒、逆向湿法制粒、蒸汽制粒、水分活化干法制粒、热粘附制粒、冷冻制粒、泡沫粘合剂或泡沫制粒等。本文简短的描述了这些制粒方法的发展过程、优势和局限性。

制粒是利用粉末团聚技术使微粒增大的过程，是制剂（如：大多数片剂、胶囊）过程中的一个重要操作单元。在制粒过程中，细小粉末聚集成团后称为颗粒。一般来说，制粒过程始于辅料与活性药物成分（API）初步混合，使API均匀的分布在粉末混合物中。虽然在制药工业中使用的颗粒粒径范围在0.2-4.0mm内，但它们主要粒径范围是0.2-0.5mm的中间体颗粒，这些中间体颗粒要么被包装成袋，要么与其他辅料混合后压片或装胶囊。   

制粒后可增强API在最终产品中的均匀性，提高了混合物的密度，减少单位重量的体积，易于更好的储存和运输，更便于计量准确，减少在制粒过程中的粉尘、毒性药物的暴露及制粒过程中的有关危害，并改善产品的外观性状。因此，理想的颗粒特性有：圆整度高（提高颗粒流动性），粒径分布窄（提高含量均匀度），适宜的空隙率（提高颗粒可压性），适宜的水分和硬度（防止压片过程中片剂断裂和粉尘飞扬）。

制粒是改造粉粒的过程，制粒后依据药物和辅料的粒径、类型、用量、粘合剂（或溶剂）的体积、制粒时间、制粒机的种类、干燥速率（温度和时间）等因素的不同而获得不同性质的颗粒。颗粒形成的主要方法有：固体桥法、烧结法、化学反应法、结晶法、胶体颗粒沉积法。此外，粘合法也可以通过利用高粘性粘合剂的粘合作用和内聚力制粒。由粉末形成颗粒的一系列机制包括：润湿、成核、合并或增长、固化、磨损或破裂。

原辅料的混合粉末可以直接压片或通过团聚或制粒技术制成颗粒（如图1）。制粒技术大致可分为两种类型：干法制粒和湿法制粒。（图1）。干法制粒通过机械压缩（击打）或压实（辊压）的方法，促进干粉颗粒结块。而湿法制粒通过制粒溶液（粘合剂/溶剂）引发原辅料的粘合作用，促进湿软材粘附成团。这两种技术中，湿法制粒是应用最广泛的制粒技术。它涉及多个操作单元如：制软材、干燥、过筛等，这些操作过程复杂、耗时，需要较大生产场地及较多的设备。

干法制粒的最新进展

干法造粒可以通过碾压或击打的方式完成制粒过程。与湿法制粒技术的不断进步相比，现在干法制粒技术除了一项重要的气动干法制粒技术外，并没有明显的发展，该气动干法制粒的发明者是labsoyAtacama（赫尔辛基，芬兰）。

气流干法制（PDG）

气动干法制粒（PDG）是一项创新的干法制粒技术，它利用碾压法和气体分类法制备具有良好流动性和可压性的颗粒。在这种方法中，首先辊压机应用温和的压紧力辊压细颗粒粉末和颗粒混合物产生压实颗粒，在粉碎室中，细粉和/或更小的颗粒被夹带的气流（气动系统）从预定尺寸的颗粒中分离出来，而预定尺寸的颗粒通过粉碎室后被压缩成片剂。分离出的细粉和/或小颗粒，然后转移到分离设备（如旋风分离器），要么回到辊压机立即重新制粒（回收或再循环过程）或放置在一个容器内，稍后重新制粒以制备所需大小的颗粒。

PDG技术可以将任何处方的原辅料混合粉末制成流动性良好的颗粒，并且将其制成抗张强度约0.5 MPa的片剂。相比常规碾压法，PDG技术在较低的辊压力下（或低物料量时），仍能制备出流动性良好的颗粒，当载药量高达70-100%时也可以应用PDG技术制粒。此外，本方法还有其他如:制粒速度快，成本低，很少或没有物料损耗，低粉尘（密封操作）等优点。

湿法制粒的进展

湿法制粒是现在广泛应用的制粒技术，原辅料混合物与制粒溶液（有或无粘结剂）混合制湿软材后制粒。现在湿法制粒技术已有:蒸汽制粒、水分活化干法(或湿法）制粒、热粘附制粒、熔融制粒、冷冻制粒、泡沫粘结剂或泡沫制粒、逆向湿法制粒等多项创新技术。

逆向湿法制粒

逆向湿法制粒或反相湿法制粒是湿法造粒技术的一项新进展，将干粉浸入粘合剂液中，然后经定向粉碎形成颗粒。根据本制粒方法，首先制备粘合剂溶液，在制粒机混合过程中将干辅料粉末加入粘合剂溶液中形成颗粒。将药物与亲水性聚合物和/或粘合剂的溶液混合，形成一种药物聚合物/粘合剂浆料作为制粒溶液，然后将其他干赋形剂加入到药物聚合物/粘合剂浆料中形成颗粒。

最后，将干燥后的颗粒粉碎。该方法制备的颗粒与湿法制粒过程制得的颗粒一样具有良好的流动性和可压性。此外，与湿法制粒过程制得的颗粒相比这些颗粒压制的片剂，在溶解试验过程中具有更均匀地溶蚀现象。

在逆向湿法制粒中，将大颗粒粉碎是形成颗粒的主要机制。在造粒过程中，作为润湿剂的粘结剂均匀分布，使药物充分润湿，提高了难溶性药物的溶出速度。同时也增加了药物和亲水性聚合物之间充分均匀接触的机会，使药物更好地溶解。这些改善的颗粒特性，保证了在片剂溶出过程中均匀溶蚀。

相比传统的湿法造粒技术，这种技术的优点有：形成的小球形颗粒具有良好的流动性，均匀润湿和溶蚀。由于可使药物和聚合物充分接触，这种制粒技术也适用于水溶性差的药物制粒。现有的设备，如高速剪切混合制粒机，即可做为逆向湿法制粒的制粒设备是本制粒方法的另一个优点。但是，相对于传统的湿法制粒，在粘合剂用量较低时，这种技术制备的颗粒粒径较大，空隙率低。

蒸汽制粒

蒸汽制粒是一项新型湿法造粒技术，以水蒸汽代替传统的液态水作为制粒溶液。蒸汽在单一组分时是透明的气体，在粉末中具有更高的扩散速率，在干燥时，更有利的去除水分。蒸汽冷凝时，水分在粉末颗粒表面形成热薄膜，热薄膜更易蒸发，因此，只需要少量的能量的就能消除多余的水分。

蒸汽制粒过程的优点有：蒸汽能更好的均匀分布，并扩散到粉末颗粒中，形成具有较大的比表面积的球形颗粒，制粒时间短（没有有机溶剂）；使用设备简单，如高剪切混合制粒机加上蒸汽发生器就足够了。但是这种制粒方法需要消耗大量能量以产生蒸汽。因此，并不适合所有的粘合剂及热不稳定的药物。相比传统的湿法制粒工艺，由于增加了颗粒的表面积，本方法制备的颗粒具有较高的溶解速率。

水分活化干法制粒（MADG）

水分活化干法制粒技术是一种变化的常规湿法制粒技术。使用很少的水来活化粘合剂并引发粉末结块，制粒过程可分为两个步骤：

1）粉末颗粒的润湿团聚；

2）水分吸收或分配。

通过添加少量的水（通常小于5%（1-4 %）），到药物、粘合剂和其他赋形剂的混合物中，促进其团聚成颗粒。

当制粒溶液（水）活化粘合剂时原辅料粉末发生团聚。一旦发生团聚，向制粒机中添加吸湿性物料，如微晶纤维素，二氧化硅等，以促进其吸收多余的水分。吸湿剂从团聚湿软材中的吸收水分，导致粉料内的水分再分配，形成相对干燥的颗粒混合物。在这种水分再分配过程中，一些团聚物保持粒径大小不变，而一些较大的团聚物，可能会因破裂而导致更均匀的粒度分布。水分活化干法制粒制得的颗粒不需要干燥。

当MADG应用于制备速释制剂和控释制剂时显示了湿法制粒的优点，如增加粒度、提高颗粒流动性和可压性。这种技术的其他优点包括：应用范围广、效率高和能耗低，连续生产过程中操作工序少。然而，由于药物的稳定性和操作问题，水分活化干法制粒技术不能用于载药量高的药物、对水分敏感的药物及吸湿性药物。理想的水分活化干法制粒机应配备叶轮，叶片，切割刀，以保证物料良好的运动混合状态。因此，高速剪切混合制粒机加喷雾器将是一个适合MADG设备。

冷冻制粒

冷冻制粒技术，即喷雾冷冻后冷冻干燥，制粒过程中将溶液或混悬液喷洒到液氮中，冷冻的液滴通过冷冻干燥法冻干。将粉末混悬液喷入液氮中，立即冷冻成颗粒，在随后的冷冻干燥过程中，将冻结颗粒中的水分通过升华干燥的方式去除。该制粒方法的原理示意图如图10所示。以水或有机溶剂为溶剂的溶液经冷冻制粒技术，可制得流动性良好的球形颗粒。这项制粒技术的意义是，在溶液或混悬液中的原料药的结构和均匀性都被保留在颗粒中。虽然各种分散形式的原辅料均可以使用这种制粒技术的制粒，但是本方法更适合于将细粉与适当的添加剂混合后制粒，有助于提高混合均一性。

冷冻制粒技术在将混悬液制成颗粒时能很好地保持颗粒的粒径和均匀性。再分散的肠外制剂、纳米制剂，固体自乳化药物输送系统等，均可通过本技术制备，以保持颗粒的粒径和均一性。混悬液的均一性最终决定和反映了颗粒均一性。在医药工业中，低温冷冻干燥制粒在可减少有机物质的破坏，在提高药物的稳定性和溶解性方面更有优势。

这个制粒过程的主要优点有：通过控制混悬液的浓度控制颗粒密度，制备无孔颗粒；由于制粒过程中无微小颗粒或粘合剂分子的迁移现象，颗粒均一性高；由于温和的干燥过程，可适用于热敏感的化合物制粒；由于损失率低，产品收率高；可回收过程中使用的有机溶剂。

技术和工艺的创新，可改善和简化现有的制粒过程，除了影响产品的开发过程、时限及经济效益外，还有助于提高产品的工艺和质量。在过去几年里药物制粒技术和工艺已显著提高。高效的制粒方法，一直吸引着医药行业的热切关注，推动着全球制药企业的科学家研究和发展新的制粒技术。在制剂开发过程中，制剂研究人员在工艺选择阶段必须考虑药物的特性。每种制粒技术都有自己的优点和局限性，因此，在选择制粒技术和工艺类型时，除了制粒技术和工艺本身外，也需要深入了解药物的理化性质，赋形剂种类，所需颗粒的流动性和释放特性等。